Сахарный диабет




НазваниеСахарный диабет
страница2/21
Дата публикации18.04.2013
Размер3.26 Mb.
ТипДокументы
skachate.ru > География > Документы
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   21
^

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ


Сахарный диабет гетерогенен по природе, он опреде­ляется различными этиологическими и патогенетическими механизмами.

^ В этиологии сахарного диабета участвуют внутренние (генетические, иммунные) и внешние (вирусные инфекции, интоксикации) факторы, сочетание и взаимодействие кото­рых приводит к развитию сахарного диабета. Они прояв­ляют свое действие в определенных условиях, которые остаются недостаточно ясными, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в последние десятилетия.

Этиологию ИЗСД связывают с вирусными инфекциями, поражающими бета-клетки островков поджелудочной же­лезы. Особое внимание уделяется вирусам краснухи, эпи­демического паротита, ветряной оспы, Коксаки В4, энце-фаломиокардита, инфекционного мононуклеоза, инфекцион­ного гепатита и цитомегаловирусу. Это находит различные подтверждения. Прежде всего у больных, умерших от ИЗСД в начале его развития, находят характерные гисто­логические изменения в островках (инфильтрация их лимфо­цитами, дегенерация бета-клеток). Эти изменения получили название «инсулит» и наблюдаются при вирусных и ауто-иммунных процессах. Проспективные исследования пока­зали сезонность возникновения ИЗСД. Чаще заболевают зимой и ранней весной, когда больше вирусных инфекций. Эти наблюдения позволяют предположить участие вирусов в развитии ИЗСД. Вирус краснухи имеет тропизм к остров­кам поджелудочной железы и накапливается в них, со­храняя способность к репликации. Частота 'сахарного диа­бета при врожденной краснухе достигает 20% и более. В крови при этом обнаруживают высокий титр антител к антигенам вируса краснухи. Инокуляция вируса Кокса­ки В4, выделенного из островков поджелудочной железы ребенка, умершего от внезапного диабетического кетоаци-доза, вызвала у мышей гипергликемию, воспаление и не­кроз островков поджелудочной железы, а также повы­шение титра нейтрализующих антител к этому вирусу.

В эксперименте вирусы вызывают инсулиты у подо­пытных животных. Некоторые формы диабета, вызванного вирусами, можно предупредить применением иммуноде-прессантов. Реовирусная инфекция у мышей может вызывать не только сахарный диабет, но и другие эндокринные заболевания, что напоминает полиэндокринный синдром, наблюдаемый в клинике. Эти наблюдения позволяют с большей уверенностью утверждать значение вирусной ин­фекции в этиологии ИЗСД.

Тем не менее точные доказательства клинического зна­чения вирусной инфекции получить трудно, поскольку выделение вируса из поджелудочной железы больного диа­бетом практически вряд ли возможно. Это связано с тем, что в момент развития диабета вируса в поджелудочной железе уже нет. Явный диабет представляет собой позд­нюю стадию вирусной инфекции, а серологических марке­ров для специфических диабетогенных вирусов еще не обнаружено. В связи с этим необходимы дальнейшие ис­следования в период; предшествующий> диабету, для опре­деления причинных агентов ИЗСД.

Необходимо подчеркнуть, что вирусная инфекция про­являет свое действие у лиц с наследственной предраспо­ложенностью к ИЗСД. В связи с этим генетические фак­торы сохраняют принципиальное значение в этиологии сахарного диабета.

Хорошо известно, что сахарный диабет в несколько раз чаще встречается у родственников больных сахарным диабетом, чем в общей популяции. Это подтверждается исследованиями близнецов; один из которых болен са­харным диабетом. В последние годы выполнены интерес­ные популяционно-генетические исследования [Сергеев А. С., Керими Н. Б., 1984; Кураева Т. Л., 1984), показавшие значение наследственности при сахарном диабете различ­ных типов, риск повторного развития диабета и различия наследования при ИЗСД и ИНСД. Если один из одно-яйцовых близнецов болен ИНСД, то вероятность заболеть у другого составляет около 50% в возрасте до 40 лет, а после 40 лет увеличивается до 90%. Конкордантность двуяйцовых близнецов составляет 30—39% и также зависит от возраста. Конкордантность по ИЗСД равна 20—50%. Для клинической оценки наследственности и медико-генетиче­ского консультирования больных можно пользоваться сле­дующими данными (см. таблицу на с. 23).

Близнецовые исследования показали различие генетики сахарного диабета двух основных типов. Различия конкор-дантности, а также распространенности ИЗСД и ИНСД подтверждают это.

Риск по сахарному диабету для родственников больных сахарным диа­бетом [no Kozak, 19821

Группа

Риск по диабету

Мужчина — монозиготныи близнец

ИЗСД-0

больного ИНСД

ИНСД - около 100%

Мужчина — монозиготныи близнец

ИЗСД - 30-50%

больного ИЗСД

ИНСД-0

Потомство супружеской пары с ИНСД

ИЗСД - 1-2%



ИНСД - 30%



Нарушенная толерант­



ность — 56%

Потомство супружеской пары, один из роди­

ИЗСД - 8-10%

телей болен ИЗСД, а другой — ИНСД

ИНСД-?

Потомство супружеской пары с ИЗСД

ИЗСД - 23%



ИНСД - ?

Родители больных ИЗСД

ИЗСД - 1,6%



ИНСД - 8,5%

Родители больных ИНСД

^ ИЗСД/ИНСД - 10-20%

Сибсы больных ИЗСД

ИЗСД-11%



ИНСД - ?

Сибсы больных ИНСД

ИЗСД-0,4%



ИНСД - 26%

Дети больных ИЗСД

ИЗСД - 5-10%



ИНСД -26%

Дети больных ИНСД

ИЗСД-0,3%



ИНСД - 30%


Кроме того, типы диабета различаются по ассоциации между возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA (система человеческих лейкоцитарных антигенов), характе­ризующими гистосовместимость. Комплекс HLA представлен у человека 4 генными локусами на хромосоме 6 (А, В, С и D). Установлено, что определенные антигены HLA (В и D) чаще встречаются у больных ИЗСД. Tax, анти­ген В8 обнаруживается у 49% больных и у 31% здоровых; антиген В 15—у 26% больных ИЗСД и у 10% здоровых.

Современные исследования показывают, что HLA В8-антиген увеличивает относительный риск по ИЗСД приблизительно в 2—3 раза, антиген В15—в 2—3 раза, а сочетание этих антигенов—в 10 раз. Кроме того, к анти­генам на В-локусе добавляются антигены на D-локусе и D-связанном локусе DR. Локусы DW3/DRW3 увеличивают относительный риск по ИЗСД в 3,7 раза, DW4/DRW4— в 4,9 раза, a DW3/DRW4-B 9,4 раза. Вместе с тем антигены В7 уменьшают риск по ИЗСД в 14,5 раза, у лиц с HLA B2 риск по ИЗСД также меньше. В последние годы обнаружена ассоциация ИЗСД с редким генетиче­ским типом пропердина (ВП), определяемым в хромосо­ме 6. Он обнаруживается приблизительно у 23% больных ИЗСД, а в общей популяции встречается лишь у 2% [Raum et al., 1972]. Относительный риск по сахарному диабету при наличии пропердинового фактора увеличивает­ся в 15 раз.

Поскольку антигены HLA определены как локусы на коротком плече хромосомы 6, предполагается, что их взаимо­отношения с ИЗСД связаны с созданием специфического возбуждения, предрасположенности к патологическим про­цессам в островках поджелудочной железы. Возможно, что наследственный компонент ИЗСД представляет собой дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Антигены, ассоциирующиеся с ИЗСД, по механизму действия явля­ются клеточно-поверхностными антигенами. Предполагают, что они могут быть детерминантами молекулярной природы определенных клеток поверхностных белков, в частности белков мембраны клеток островков поджелудочной железы. В результате их действия бета-клетки становятся более ранимыми.

В последние годы большое внимание уделяется также аутоиммунным механизмам. Хотя точный механизм этих поражений остается неясным, их считают следствием по­явления антител с последующей цитотоксической реакцией.

Таким образом, в происхождении ИЗСД существенное значение имеют два взаимосвязанных фактора—генетиче­ский и аутоиммунный. Первый подготавливает основу для аутоиммунных нарушений, возникающих под влиянием ви­русной инфекции и, возможно, химических цитотоксиче-ских воздействий, различных по своей природе и оказы­вающих повреждающее действие в подпороговых концент­рациях.

Число цитотоксических веществ, вызывающих повреж­дение бета-клеток, значительно. Показано бета-цитотокси-ческое действие родентицидов и нитрозаминов, которые содержатся в консервированных продуктах, копченостях, табаке.

Этиология ИНСД существенно отличается от этиоло­гии ИЗСД.

Наследственный компонент имеет здесь большее зна­чение. Это подтверждается исследованиями близнецов, больных сахарным диабетом, а также популяционно-гене-тическими исследованиями. Вероятность повторного раз­вития ИНСД в семьях, где имеется больной этим типом сахарного диабета, значительно выше, чем в семьях боль­ных ИЗСД [Кураева Т. Л., 1984; Бабаджанова Г. Ю., 1985].

За последние десятилетия показана связь между рас­пространенностью ИНСД, гиперинсулинемией и инсулино-резистентностью, которые, вероятно, также детерминируются генетически.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность сопутству­ют ожирению. Причинно-следственные связи между ними до конца не установлены. Однако гиперинсулинемия спо­собствует ожирению, облегчая синтез триглицеридов в жировой ткани и ее увеличение. При прогрессировании ожирения усиливается инсулинорезистентность, которая кор­релирует с гиперинсулинемией. Это вызывает гипертрофию островков поджелудочной железы, в частности бета-клеток. В случае наследственной предрасположенности к диабету гипертрофия бета-клеток сменяется их истощением и раз­витием инсулинной недостаточности, приводящей к нару­шению толерантности к глюкозе и затем к сахарному диабету.

В развитии ИНСД существенное место занимает поли­фагия, способствующая ожирению. По-видимому, она свя­зана с генетическими особенностями и центральными меха­низмами регуляции.

Если среди лиц с нормальной массой тела частота сахарного диабета составляет 7,8%о, то при избытке мас­сы тела на 20—29% она достигает 25,6%о, а на 40—49%— 58,8%а Эти наблюдения характерны для большинства популяций.

Необходимо отметить, что этиология ИНСД во многом определяется ограниченной способностью бета-клеток сек-ретироватъ инсулин. Предполагают, что это связано с генетическими механизмами. При ожирении увеличивается потребность в инсулине, которая не может быть воспол­нена при неполноценности бета-клеток.

Суммируя имеющиеся факты и наблюдения об этиоло­гии сахарного диабета, можно составить мнение о зна­чении генетических факторов и факторов внешней среды. В этиологии ИЗСД генетической предрасположенности, связанной с антигенами HLA, чаще недостаточно для развития деструктивных изменений бета-клеток. Факторы внешней среды (вирусы и цитотоксические вещества), непосредственно или путем аутоиммунной реакции при­водящие к поражению бета-клеток и абсолютной недос­таточности инсулина, имеют большое значение.

В этиологии ИНСД генетические факторы занимают основное место. Они определяют секреторную недоста­точность бета-клетки или резистентность инсулинорецеп-торов на мембранах клеток инсулинзависимых тканей, которая может сочетаться с относительной инсулинной недостаточностью. Ожирение, в 60—80% случаев сопутст­вующее ИНСД, становится дополнительным фактором. Во многих случаях оно рассматривается как экзогенный фактор, но имеются указания на его генетическую природу.

В этиологии сахарного диабета большое значение име­ют также различные стрессовые ситуации (инфекции, трав­мы, операции). Их значение, по-видимому, одинаково важно для диабетов обоих типов. ИНЗД часто проявляется после сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, нарушение моз­гового кровообращения, гангрена).

^ Патогенез и углеводный обмен. В патогенезе ИЗСД участвуют различные иммунные механизмы — гуморальные и клеточные. К гуморальным факторам относятся антитела к островкам поджелудочной железы (цитоплазматические, клеточно-поверхностные, цитотоксические, иммунопреципи-тирующие и органоспецифические), к клеточно-опосредован-ным иммунным механизмам — процессы угнетения миграции лейкоцитов панкреатическими антигенами, а также развитие инфильтратов в островках< поджелудочной железы у боль­ных с впервые выявленным ИЗСД.

Хотя титр большинства перечисленных антител к остров- кам поджелудочной железы повышается еще до клини­ческого проявления диабета, не все они играют патоге­нетическую роль. Среди них необходимо выделить цито­токсические антитела. Они связываются белками мембран клеток островков и оказывают избирательное действие на бета-клетки. Их взаимодействие с различными компонен­тами системы комплемента приводит к деструктивным изменениям в бета-клетках и их гибели. У родственников больных сахарным диабетом первой степени родства такие антитела обнаруживаются иногда за 4 года до проявления заболевания. Цитотоксические антитела, реагирующие с по­верхностными антигенами бета-клеток, служат мишенями для естественных клеток-киллеров, число которых повы­шается на ранних стадиях ИЗСД

Основой патогенеза сахарного диабета остается инсулин-ная недостаточность, выраженность которой зависит от поражения островкового аппарата поджелудочной железы.

У взрослого человека островки составляют 2—3% общего объема поджелудочной железы. В островке содержится от 80 до 200 клеток, которые по функциональным, струк­турным и гистохимическим показателям разделяют на че­тыре типа: альфа-клетки, образующие глюкагон; бета-клетки, образующие инсулин; дельта-клетки, продуцирующие соматостатин и гастрин, и РР-клетки — панкреатический полипептид. Большую часть островка составляют бета-клетки (85%), альфа-клетки составляют 11%, дельта-клетки— 3% и РР-клетки —1%. Клетки островков принадлежат к APUD-системе. В клетках APUD-системы образуются пеп-тидные гормоны. К ней относятся не только клетки островков поджелудочной железы, но и клетки гипофиза, образующие АКТГ и меланоцитстимулирующий гормон, С-клетки щитовидной железы, клетки мозгового слоя над­почечников. Все они имеют сходные морфологиче­ские, гистохимические и ультраструктурные характе­ристики.



Ряс. 2. Секреция инсулина бета-клеткой (схема).

а — ядро клетки; б — митохондрии; в — микроканадьцевая система; г — гранулы; д — пластинчатый комплекс; е — крилты эндоплазматического ретикулума; ж — мембрана клетки.

1 — высвобождение инсулина из гранулы в перикапиллярное пространство, 2,3 — самостоятельный выход инсулина во внеклеточное пространство.

Взаимоотношения между отдельными клетками, состав­ляющими островок поджелудочной железы, остаются не­ясными. Каждый островок имеет богатое кровообращение и снабжен 1—3 артериолами и 1—6 венулами.

Биосинтез инсулина осуществляется бета-клетками в несколько этапов (рис. 2). На первом образуется препро-инсулин, белок с относительной молекулярной массой 14500. Его образование происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Проходя через его мембрану, белок расщеп­ляется под влиянием микросомных протеаз до проинсули-на и накапливается в пластинчатом комплексе. Молекула проинсулина имеет спиральное строение, 2 цепи (А и В) составляют единую последовательность и соединены С-пептидом, состоящим из 26—31 аминокислотного остатка у животных разных видов (рис. 3). С-пептид человека состоит из 23 аминокислотных остатков. Он не обладает биологическим свойством инсулина, но иммунологически активен. Выделение проинсулина из пластинчатого комп­лекса сопровождается его расщеплением на инсулин и С-пептид.

В пластинчатом комплексе происходят «упаковка» про­инсулина в микропузырьки (гранулы), его хранение и сек­реция по мере необходимости. В гранулах осуществляется дальнейшее расщепление проинсулина на инсулин и С-пеп­тид в эквивалентных количествах. В гранулах инсулин образует комплекс с цинком и накапливается в центре, приобретая высокую электронную плотность. С-пептид накапливается на периферии и такой электронной плот­ностью не обладает. Секреция инсулина и С-пептида про­исходит путем постепенного продвижения гранул к мем­бране клетки по специальным микротрубочкам, составлен­ным из белков типа тубулина. У мембраны клетки сек­реторные гранулы окружаются сетью микронитей из сокра­тительного белка актина, который в присутствии ионов кальция сокращается. Секреторные гранулы при помощи этого сокращения продвигаются к мембране, сливаются с ней (эмиоцитоз) и выделяют инсулин и С-пептид в кровь. Нарушения биосинтеза инсулина и его секреции возможны на любом из перечисленных этапов.

Являясь гормоном немедленного действия, инсулин быстро синтезируется и секретируется. Весь процесс син­теза занимает около 1 ч. Общее количество накопленного в островках поджелудочной железы инсулина составляет приблизительно 200 ЕД. Скорость синтеза у взрослого человека 40 ЕД/сут.

Инсулин—белковый гормон, состоит из двух полипеп-тидных цепей (А и В), соединенных между собой ди-сульфидными мостиками. Дисульфидный мостик имеется также между 6-м и 11-м аминокислотным остатком цепи А. Инсулин обладает видовой специфичностью, что опреде­ляется его химической структурой, различиями в после­довательности аминокислотных остатков в молекуле. От этого зависит иммуногенность инсулина. Наиболее близок по химической структуре к инсулину человека инсулин свиньи.

Содержание инсулина в плазме крови у здорового человека натощак 10—20 мкЕД/мл (0,4—0,8 нг/мл), С-пептида 0,9—3,5 нг/мл. Содержание С-пептида имеет значение в оценке резервов функции инсулярного аппарата, для дифференциальной диагностики ИЗСД и ИНСД, а также при гиперинсулинемии неясного происхождения (при вве­дении препаратов инсулина уровень С-пептида сни­жается).

Инсулин и С-пептид вьщеляются в систему воротной вены и поступают в печень. Она задерживает около 50— 60% инсулина, который активно включается в процессы регуляции обмена веществ.

Скорость секреции инсулина зависит от многих причин, прежде всего от функционального состояния инсулярного аппарата, содержания глюкозы в крови и др. Скорость секреции, необходимая для нормального содержания глю­козы в крови, колеблется от 0,25 ЕД/ч до 1,5 ЕД/ч.

Главным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Допускают две альтернативные возможности сти­мулирования глюкозой секреции инсулина. Предполагается, что глюкоза, участвуя в обменных процессах внутри бета-клетки, усиливает ее функцию. Второй возможностью явля­ется взаимодействие глюкозы с рецептором («глюкорецеп-тор») на мембране бета-клетки и тем самым стимулиро­вание секреции инсулина. Имеются доказательства в пользу обоих механизмов.

Секреция инсулина происходит в две фазы. Первая фаза продолжается 1—2 мин, вторая начинается спустя 5—10 мин и продолжается час. Это определяется наличием в бета-клетках запасов уже готового для секреции инсу­лина, который и обусловливает первую фазу секреции. Вновь синтезированный инсулин с небольшими количест­вами проинсулина составляют вторую фазу. При этом глюкоза не действует на синтез новых молекул мРНК как первоначальный этап синтеза инсулина.

Секрецию инсулина, кроме глюкозы, стимулируют гор­моны желудочно-кишечного тракта (желудочный ингиби-торный пептид, гастрин, секретин, холецистокинин, вазо-активный интенстинальный полипептид). Механизм их стимулирующего действия неясен.

Аминокислоты и производные жиров также оказывают стимулирующее действие на секрецию инсулина.

Адреналин и норадреналин тормозят секрецию инсулина. Парасимпатические влияния (повышение тонуса блуж­дающего нерва), напротив, усиливают ее.

Работами И. Г. Акмаева и сотр. (1983-1985) показана возможность центральной регуляции секреции инсулина. Разрушение вентромедиальных ядер гипоталамуса приводит к снижению секреции. Из гуморальных факторов указывают на роль простагландина А, тормозящего секрецию инсулина.

Соматостатин, образующийся в различных тканях и, в частности, в дельта-клетках поджелудочной железы, является мощным ингибитором секреции инсулина и глю-кагона и некоторых гормонов желудочно-кишечного тракта. Механизм его действия недостаточно установлен.

Многие гормоны участвуют в регуляции секреции ин­сулина. К ним относятся гормон роста (соматотропин), глюкагон, кортикостероиды, эстрогены, прогестины, парат-гормон. Их действие проявляется различно. Чаще оно связано с развитием резистентности периферических тканей к инсулину, что особенно отчетливо выступает при эндо­кринных заболеваниях с повышением секреции указанных гормонов.

Инсулин—главный регулирующий обмен веществ в ор­ганизме гормон. Хотя его действие многонаправленно, конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Место действия инсулина—пе­чень, мышечная и жировая ткань. Инсулин оказывает антикатаболическое и анаболическое действие. Антиката-болические эффекты инсулина в печени проявляются сни­жением процессов гликогенолиза (разрушение гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков), кетоногенеза (образование кетоновых тел). В жировой ткани он подавляет процессы липолиза (распад жиров), а в мы­шечной—распада белков.

Анаболическое действие инсулина связано с обеспече­нием синтеза гликогена и жирных кислот в печени, син­теза глицерина в жировой ткани и усиления поглощения аминокислот и синтеза белка и гликогена в мышцах.

Инсулин усиливает поглощение глюкозы печенью, жи­ровой и мышечной тканью. Около 60% глюкозы, посту­пающей в организм здорового человека в состоянии покоя, поглощается печенью, 15% утилизируется периферическими тканями. Печень тонко реагирует на изменения секреции инсулина и тем самым регулирует содержание глюкозы в крови. Механизм действия инсулина (рис. 4) связан с активацией различных ферментов, участвующих в фосфо-рилировании глюкозы (гексо- и глюкокиназы) и других соединений, включенных в процессы гликолиза (пути рас­щепления глюкозы). Активность этих ферментов опреде­ляется присутствием инсулина. Недостаток инсулина приво­дит к снижению гликолиза и тем самым снижению об­разования энергетических веществ, необходимых организму для жизнедеятельности и пластических процессов.


Рис. 4. Регуляция образования и распада гликогена.

Непрерывными линиями обозначены основные этапы реакций образования и распад» гликогена, пунктиром — пусковые реакции.
Активация инсулином гликогенсинтетазы усиливает син­тез и накопление гликогена в печени. Подавление фос-форилазы тормозит распад гликогена.

Биологически важно также торможение инсулином глю­конеогенеза путем подавления активности пируваткарбокси-лазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы. Эти эффекты ин­сулина не только сберегают энергию, но и способствуют нормальному гомеостазу глюкозы.

В мышечной и жировой тканях скорость поглощения глюкозы меньше, но работающая мышца поглощает глюкозу быстрее. Этот процесс определяется меньшей потребностью в инсулине.

Роль инсулина в обмене белков заключается в активи-ровании процессов синтеза белка. Инсулин заметно увели­чивает запасы белка в организме.

В жировой ткани (рис. 5) инсулин усиливает процессы липогенеза, тем самым способствуя накоплению энергии; он способствует синтезу жирных кислот в печени, подав­ляет образование кетоновых тел, оказывая антилиполи-тическое действие и регулируя содержание карнитина, участвующего в их образовании. Кроме того, инсулин усиливает поглощение кетоновых тел мышцами и их окис­ление.


Глюкоза

Жирные кислоты

Глицерин


Рис. 5. Липогенез и липолиз в жировой ткани.

Жирными линиями внутри круга обозначен цикл превращения жирных кислот, тонкими линиями - реакции превращения жирных кислот и глюкозы внутри жировой клетки, пунктиром — пусковые реакции.


Рис. 6. Взаимодействие инсулина с мембранным рецептором клетки (по F. Felig et al., 1985). Объяснение в тексте.

Инсулин способствует поглощению калия мышцами и печенью, задерживает выведение натрия почками, чем объясняется развитие в некоторых случаях отеков у боль­ных сахарным диабетом при достижении компенсации.

Инсулин действует, связываясь с рецепторами цито-плазматических мембран инсулинзависимых тканей (рис. 6). Рецепторы представляют собой компоненты мембран и по структуре являются гликопротеинами. Наиболее характерное их свойство — специфичность, или сродство к инсулину. Именно благодаря ей происходит «узнавание» инсулином рецептора и его связывание. Число мембранных рецепто­ров достигает 250000 (в гепатоцитах), но в связывании инсулина участвуют 10—13% общего числа рецепторов клетки, остальные сберегаются «про запас». Это явление биологически оправдано, поскольку при снижении числа рецепторов под влиянием гиперинсулинемии сохраняется критическое число рецепторов для осуществления эффекта инсулина в клетке.

Число инсулинорецепторов снижается при ожирении, так называемом липоатрофическом диабете, избытке глюко-кортикоидов, acantosis nigricans и некоторых других состоя-ниях, обусловливая развитие инсулинорезистентности, ко­торая возможна также при появлении антирецепторных антител в крови, при нарушении внутриклеточного обмена глюкозы.

После связывания рецепторами мембраны инсулин ло­кализуется в лизосомах клеток, где подвергается фермент­ному расщеплению (глютатион-инсулинтрансгидрогеназа, протеазы). Печень является основным местом разрушения инсулина. Около 20% инсулина разрушается в почках. При почечной недостаточности снижаются поглощение инсулина почками и его распад. Этим объясняется феномен Зуброды-Дана («улучшение» течения диабета и снижение дозы инсулина, необходимой для компенсации углеводного обмена) при диабетической ангионефропатии.

Роль инсулиновой недостаточности в патогенезе сахар­ного диабета впервые была доказана О. Минковским в 1899 г. и Л. В. Соболевым в V901 г. Открытие Ф. Бан-тингом и Ч. Бестом инсулина (1921) позволило не только начать современные исследования в области патогенеза сахарного диабета, но и изменить судьбу больных диа­бетом.

В патогенезе сахарного диабета имеют значение мно­гие факторы, из них основные — нарушение секреции ин­сулина и нарушение чувствительности к инсулину инсулин-зависимых тканей.

При ИЗСД секреция инсулина снижена как в первой, так и во второй фазе или отсутствует. Вместе с тем следует отметить остаточную секрецию инсулина (при исследовании содержания С-пептида в крови). Она имеет большое практическое значение для достижения компен­сации сахарного диабета. Лабильность течения диабета во многом определяется малой остаточной секрецией остров­ков. Чувствительность к инсулину у больных ИЗСД высо­кая, что определяется высоким аффинитетом рецепторов к инсулину. Она снижается при гиперкетонемии, различных воспалительных и интеркуррентных заболеваниях, болезнях печени. У детей в начале диабета возможны периоды резкого снижения потребности в инсулине, связанные с восстановлением секреции. Это объясняется снижением влияния аутоантител к поверхностным антигенам клеток островков поджелудочной железы и всплеском секреторной активности бета-клеток. Однако это продолжается недолго и сменяется инсулиновой недостаточностью.

При ИНСД снижение секреции инсулина никогда не достигает такового у больных ИЗСД. Как правило, она не выходит за нижнюю границу нормы. Для больных ИНСД характерно снижение выделения инсулина в ранней фазе секреции, что, возможно, определяется нарушением чувствительности глюкорецепторов бета-клеток при сохран­ном биосинтезе инсулина в клетке.

Отсутствие полного эффекта инсулина при его нормаль­ном или повышенном содержании в крови свидетельст­вует о снижении чувствительности к нему инсулинзависимых тканей. При введении больным ИНСД препаратов инсулина также не наблюдается выраженного снижения гликемии. Это свидетельствует об инсулинрезистентности, связанной у больных ИНСД с нарушением инсулинрецеп-торов или уменьшением их числа.

Роль негормональных антагонистов в развитии инсулин­резистентности у больных сахарным диабетом не под­тверждается последними исследованиями.

Сравнительно недавно широко обсуждалась роль глю-кагона в патогенезе сахарного диабета. Была предложена бигормональная теория патогенеза сахарного диабета, ко­торая имела своих сторонников [Unger R., 1974]. Однако в последние годы роль глюкагона подтверждается лишь в усилении последствий инсулиновой недостаточности у больных ИЗСД. Повышение содержания других гормонов в крови у больных диабетом скорее вторично и соче­тается с кетоацидозом или различными сопутствующими заболеваниями. При достижении компенсации сахарного диабета их содержание в крови нормализуется.

Последствия инсулиновой недостаточности проявляются прежде всего нарушениями обмена веществ, из которых нарушения углеводного обмена наиболее выражены. Инсу-линовая недостаточность прямо соответствует тяжести об­менных нарушений: от нарушений толерантности к глюкозе до кетоацидоза, обусловленного острым недостатком ин­сулина. При нарушенной толерантности печень не способна полностью ассимилировать поступающую в организм глю­козу. Процессы гликолиза, гликогеносинтеза замедлены, вследствие этого уровень глюкозы в крови повышается после приема глюкозы или еды. Более выраженная инсу-линовая недостаточность вызывает активацию глюконео-генеза, липолиза, распада белков. Эти процессы связаны с недостаточностью энергетических субстратов. В этой ситуации наряду с гипергликемией натощак наблюдаются гиперлипемия, гипераминоацидемия, гиперкетонемия (рис. 7). Одновременно нарушается водно-солевой обмен. Больной теряет калий и натрий, усиление диуреза приводит к де­гидратации. Большинство клинических симптомов диабета связано с обменными нарушениями. Необходимо отметить, что у больных диабетом усиливается превращение глюкозы по инсулинонезависимому пути — сорбитоловому и соответ­ственно накапливаются продукты этого превращения (сорбит и фруктоза). Сорбитоловый путь превращения глюкозы характерен для хрусталика глаза, нервной ткани и эндо­телия сосудов. Накопление сорбита и фруктозы в этих тканях способствует осложнениям сахарного диабета (ката­ракта, полинейропатии и ангиопатии).

При диабете увеличивается также использование глюкозы в образовании гликопротеинов, белков, составляющих ба-зальную мембрану сосуда, что играет важную роль в пато­генезе микроангиопатий.

Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков (гемоглобин, альбумин, белки базальной мембраны сосудов), что приводит к изменению их свойств, повы­шению иммуногенности и имеет значение в развитии со­судистых поражений.

Таким образом, метаболические нарушения, связанные с инсулиновой недостаточностью, определяют разнообраз­ные проявления сахарного диабета, включая поражения сосудистой и нервной систем.

При сахарном диабете вследствие нарушения белкового обмена снижается продукция защитных белков, что объ­ясняет склонность больных диабетом к инфекциям и пло­хое заживление ран.

Необходимо отметить взаимодействие нарушений белкового и углеводного обмена при инсулиновой недостаточ­ности. Компенсация нарушений углеводного обмена адек­ватной терапией, как правило, значительно улучшает по­казатели белкового, жирового и водно-солевого обмена. Однако нередко приходится прибегать и к специальному лечению этих нарушений.


Рис. 7. Механизм образования кетоновых тел.

Непрерывными линиями обозначены реакции образования кетоновых тел, пунктиром — этапы превращения ацил-КоА в ацетил-КоА.
^ Классификация сахарного диабета. На основании совре­менных представлений об этиологии и патогенезе сахар­ного диабета, а также эпидемиологических исследований Научная группа ВОЗ по сахарному диабету предложила (1985) следующую классификацию сахарного диабета и смежных категорий нарушения толерантности к глюкозе.

^ А. Клинические классы

Сахарный диабет (СД)

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)

Инсулиннеэависимый сахарный диабет (ИНСД)

у лиц с нормальной массой тела

у лиц с ожирением

Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания (СДНП)

Другие типы сахарного диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами:

1) заболеваниями поджелудочной железы;

2) болезнями гормональной природы;

3) состояниями, вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ;

4) изменением инсулина или его рецепторов;

5) определенными ге­нетическими синдромами;

6) смешанными состояниями. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)

у лиц с нормальной массой тела

у лиц с ожирением

Нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими состоя­ниями и синдромами Сахарный диабет беременных

^ Б. Статистически достоверные классы риска (ли­ца с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увели­ченным риском развития сахарного диабета) Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе
Настоящая классификация является развитием класси­фикации, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ по са­харному диабету (1981). Новое в ней—включение сахарного диабета, связанного с недостаточностью питания, харак­терного для тропических стран, где раньше он назывался тропическим диабетом. Чаще он развивается у детей и подростков и связан с белковой недостаточностью, обычной для развивающихся стран, и использованием в пищу тро­пических корнеплодов (кассава, тапиока, маниока), содер­жащих цианистые глюкозиды (линамарин). При гидролизе их в организме конечным продуктом является тиоцианат, который может кумулировать в организме и оказьшать бета-цитотоксическое действие. Выделяют две формы этого типа сахарного диабета: с фиброкальцинозом поджелудоч­ной железы и без фиброкальциноза. Этиологию и патоге­нез этого типа сахарного диабета интенсивно изучают в настоящее время. Распространенность его достаточно велика.

Этиология других типов сахарного диабета, ранее на­зывавшихся вторичным диабетом, также различна.

Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы могут вызывать поражение островкового аппарата и приводить к развитию сахарного диабета. Он часто на­блюдается при хроническом рецидивирующем панкреатите.

У больных циррозом печени диабет также встречается довольно часто.

Сахарный диабет и нарушенная толерантность к глю­козе могут возникать при эндокринных заболеваниях с из­быточной продукцией и секрецией гормонов — антагонистов инсулина: при акромегалии (избыточная продукция сомато-тропного гормона), болезни Иценко — Кушинга (избыточная секреция глюкокортикоидов)), феохромоцитоме (избыточная секреция катехоламинов), глюкагономе (избыточная секре­ция глюкагона, прямого антагониста инсулина), заболева­ниях щитовидной железы (избыточная секреция тироксина).

Из лекарственных препаратов, способствующих развитию сахарного диабета, можно выделить: адренергические, ги-потензивные, бета-блокаторы, химиотерапевтические, нейро-депрессанты, диуретики, катионы, гормоны, а также пес­тициды. Механизм их действия различен, но результат одинаков—снижение толерантности к глюкозе, а в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата— развитие сахарного диабета.

Особое место в классификации отводится диабету бе­ременных со своеобразием гормональных взаимоотношений между матерью и плодом и патогенетическим влиянием плацентарных гормонов.

Генетические синдромы, связанные с развитием сахар­ного диабета и нарушений толерантности к глюкозе: синдром Альстрема, синдром Кокейна, муковисцидоз, гамар-томатоз поджелудочной железы, атаксия Фридрейха, недо­статочность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы; болезнь на­копления гликогена I типа; гемохроматоз; хорея Ген-тингтона; гипогонадизм с низкорослостью; гиперлипопро-теидемия III—V типов; изолированная недостаточность гормона роста; синдром Лоренса — Муна — Бидля; липоатро-фический диабет; мышечная дистрофия; миотоническая дистрофия; атрофия зрительного нерва с диабетом; синдром Прадера — Вилли; синдром Вернера; синдром Клайнфелтера;

пигментный ретинит, нейропатия, атаксия и диабет; острая интермиттирующая порфирия; фотомиоклонус, диабет, глу­хота, нефропатия и церебральные нарушения; гиперплазия шишковидной железы и диабет.

Здесь представлены далеко не все синдромы и забо­левания, при которых наблюдаются нарушенная толерант­ность к глюкозе и сахарный диабет. Патогенетические механизмы развития сахарного диабета при генетических синдромах также различны.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   21

Похожие:

Сахарный диабет iconЕ 10 е 10. 1 Инсулинозависимый сахарный диабет с кетоацидозом; е...
Определение. Сахарный диабет это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является...
Сахарный диабет iconСахарный диабет 2-й тип (инсулиннезависимый)
Сахарный диабет 2-го типа инсулиннезависимый (сд 2-го типа) – заболевание, обусловленное относительной недостаточностью инсулина,...
Сахарный диабет iconИнформация о чрезвычайных ситуациях
Например: сахарный диабет, болезни сердца, высокое кровяное давление, судороги, сенная лихорадка,и т д
Сахарный диабет iconПриложение к приказу
Определение. Сахарный диабет это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является...
Сахарный диабет iconТема: Избыточная масса тела. Профилактика ожирения
У людей с избыточным весом нарушается нормальная деятельность сердечно-сосудистой системы, чаще развивается сахарный диабет, атеросклероз,...
Сахарный диабет iconКаждый больной диабетом должен регулярно наблюдаться у эндокринолога...
Сахарный диабет – это хроническое заболевание, характеризующееся повышением глюкозы (сахара) крови, что приводит к повреждению различных...
Сахарный диабет iconОрганизация производства продукции на предприятии «Анит лтд»
Карамель, кондитерские изделия, карамельная масса, уваривание, сахарный сироп, патока, формование, отделка
Сахарный диабет iconI для рассмотрения на муниципальном уровне
Оказать содействие в строительстве детского сада в поселке Сахарный завод на 50 мест. Выделен земельный участок, находящийся рядом...
Сахарный диабет iconГосударство и право соединенных штатов северной америки в новое время
В колониях использовался труд рабов-африканцев, насильственно вывезенных с их родины. Рабство особенно широко было распространено...
Сахарный диабет iconДля информации – от Мажаевой
«Урок анатомии» (18. 11. 04, Амстердам) будет доказывать, что диабет и алкоголизм не многим отличаются друг от друга. Профессор психиатрии,...

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2014
контакты
skachate.ru
Главная страница